Acá podemos ver el proceso de fagocitosis de un bacilo desde el tiempo cero hasta los 70 s, tiempo que demora este neutrófilo en fagocitar a este bacilo de gran tamaño (que es del mismo largo de la célula), vemos que tiene un frente con el cual se dirige hacia al bacilo y una cola que se denomina erupodo, los granulitos que se ven son los organelos. El frente es el que dirige la dirección que toma la célula cuando va caminando y en esta zona encontramos exclusivamente microfilamentos del citoesqueleto, todo el citoesqueleto se traslada a
la zona anterior, por eso que la célula se puede mover y adaptar el resto de su cuerpo (en todas las imágenes podemos ver lo mismo, incluso cuando esta fagocitando), el tener la cola hacia atrás como vemos en la imagen significa que sigue caminando hacia delante como podemos ver.
En esta imagen podemos ver cuando esta fagocitando a la bacteria y vemos que son verdaderos pliegues de la célula los que abrazan al microorganismo para introducirlo en el interior, una vez que la bacteria esta en el interior, através de los fagosomas, donde se descargan los gránulos, se produce la destrucción del microorganismo. La fagocitosis se ve favorecida por varios agentes dentro de la célula.
Vemos la zona en donde va a fagocitar a la bacteria y ésta se encuentra cubierta con una serie de proteínas, por ejemplo: tenemos un antígeno (típico de una bacteria que las diferencian unas de otras), a estos Antígenos se unen Anticuerpos que tienen nuestro organismos y que ya han generado contra esta bacteria (imaginemos que ya estamos vacunados contra esta bacteria), la célula (monocito, macrófago o el leucocito neutrófilo) tiene en su membrana receptores para la producción constante de Inmunoglobulinas. El Anticuerpo tiene una región constante y otra variable, la célula tiene receptores en la superficie para la región constante de la Ig, por lo tanto van a reconocer a la bacteria si es que tienen Inmunoglobulinas adheridas en su superficie. Lo mismo ocurre con componentes del complemento, se van a adherir a la bacteria y la célula también tiene receptores (en este caso para C3b del complemento o C5b que son los dos factores del complemento que se adhieren a la superficie de una bacteria y para lo cual estas células (macrófago y neutrófilo) tienen receptores).
De distinta manera se va a ver favorecida la interacción entre la membrana celular de la célula de nuestro organismo que va a realizar la fagocitosis y el microorganismo.
Después tenemos una serie de estructuras que se denominan patrones moleculares asociados a los patógenos que son característicos de cada bacteria (no son igual que los Antígenos, son otro tipo de proteínas) y estos son reconocidos por los receptores reconocedores de estos patrones, la gracia es que estos receptores es que no sólo están presentes en estas dos células, sino que también están en células de la barrera defensiva (por ejemplo células epiteliales de todas las mucosas, de la epidermis. Pero no tienen los otros). Todo esto hace que la membrana de estas células reconozcan y se adhieran fácilmente a la bacteria por estos múltiples receptores, tiene muchas posibilidades de reconocimiento. Se lo come, lo lleva al fagosoma lo une con el lisosoma y lo destruye.
La misma vacuola que vemos en la imagen para poder destruirlo, lo mas importante y que a sido mas estudiado, es la liberación de los contenidos de gránulos azurofilos, una de las enzimas mas importantes que contiene para la destrucción de los microorganismos es la aminoperoxidasa que actúa sobre el agua oxigenada y producirá dos compuestos altamente tóxicos que finalmente producirán la destrucción de la bacteria, estos compuestos clorados y radicales hidroxilo (aun mas tóxicos por que se encuentran en una ambiente muy pequeño, por tanto se encuentran en latas concentraciones considerando que por lo general se encuentra una sola bacteria en el interior del fagolisosoma).
NEUTRÓFILO
Al neutrófilo se le han descrito hasta el momento, cuatro tipos de gránulos, uno de estos más grandes son los gránulos azurofilos y los más pequeños son los específicos (descritos a fines de los 80’). Los gránulos azurofilos también se denominan gránulos primarios, los gránulos específicos se denominan también secundarios, se describieron dos tipos de gránulos más tardes los gránulos terciarios o gránulos de gelatinaza y los cuaternarios o vesículas secretorias.¿ Por qué gránulos de gelatinaza?: por la lisis de la gelatina ¿y como se dio esta lisis de la gelatina? Los geles de poliacrilamida (gel que tiene resistencia parecida a la agarosa) se agrega la muestra y ésta queda cargada negativamente (lo que dependerá de la sustancia que se le agregue a la solución) por lo que se genera en este gel una corriente eléctrica en la que tendremos cargas positivas, en donde las proteínas migraran hacia el polo positivo por que estaban cargadas negativamente, las de mayor tamaño quedan arriba y las de menor tamaño quedan abajo. Entonces vemos una serie de bandas teñidas de azul. En este caso a este gel se le a incorporado gelatina, por lo tanto si tenemos una muestra (por ejemplo imaginemos que es una proteína que aislamos de los leucocitos), todo el gel queda teñido de azul por que todo el gel tiene gelatina, ecepto en la zona donde llego la enzima la “gelatinaza” que se come a la gelatina entonces queda el espacio en blanco.
En la imagen de arriba vemos distintos gránulos. Estos tienen dos partes (los gránulos), una membrana y una matriz (lo negrito que vemos dentro en una foto de microscopia electrónico). En la tabla vemos un resumen del contenido de gránulos, “granulo azurofilo y granulo especifico” tenemos la aminoperoxidasa, lisosimas, elastasa, caterquinas, alfa 1 stripsina, etc. Podemos ver además que en la membrana de estos gránulos, por ejemplo fMLP-R que es una sustancia producida por el Ech.Coli, otras bacterias producen otras sustancias, que además es quimiotactica, es decir que la Ech. Coli llega, produce ese péptido y delata su presencia por que los leucocitos neutrófilos tienen receptores en su superficie celular para captar a este péptido que se forma en el tejido, se forma un gradiente quimiotactico y la célula sale del vaso sanguíneo y va a combatir a la bacteria. El receptor presente en la membrana de los gránulos específicos, es decir que cuando el granulo toma contacto con la superficie, el receptor queda expuesto para captar las moléculas que hayan en la zona, es decir, que los gránulos no siempre van a ir a descargar sus enzimas al fagolisosoma.
Los gránulos de gelatinaza, los neutrófilos en este caso, tienen solo gelatinaza B que es una métalo proteasa y que corresponde a 9 la otra métalo proteasa es la 2 (los neutrófilos solo tienen la métalo proteasa 9), en células tumorales están presentes las dos por que son fundamentales para iniciar el proceso de invasión. Se ha visto además que al estimular una célula como el leucocito neutrófilo con una citoquina (por ejemplo), lo primero que hace la célula es liberar los gránulos secretores (su contenido), luego los gránulos de gelatinaza y solo si hay concentraciones muy altas se va a liberar el contenido del granulo azurofilo y especifico al medio extracelular. In Vitro se ha visto que si utilizamos concentraciones micromolares de ese mismo péptido quimiotactico, se va a producir la liberación de los gránulos azurofilos y específicos, pero si nosotros tenemos concentraciones ínfimas como nanomolares (ejem: 10-9) se libera primero los gránulos secretores y luego la de gelatinaza.
MONOCITO
Estas son las características que tiene la célula, en este caso el macrófago. El monocito en la sangre, tiene muy pocos organelos, mitocondrias, aparato de Golgi, RE, comparado con un monocito una vez que ha salido del vaso sanguíneo de la vénula y llega al tejido. El sanguíneo tiene un núcleo arriñonado y luego pasa a ser un macrófago activado en el tejido, ese es el proceso de maduración que sufre la célula una vez que sale. Muchos organelos, muchas enzimas, muchas microvellosidades y vacuolas en la superficie, una célula que esta completamente activa, núcleo con mucha eucromatina (más oscuro) que esta sintetizando y transcribiendo muchas cosas.
Sale el macrófago del vaso sanguíneo a la vénula, pasa lo mismo con los leucocitos neutrófilos, exactamente el mismo mecanismo, factores quimiotácticos, familia de monocitos. Ahora por que salen primero los neutrófilos y luego los monocitos; primero, hay mas leucocitos neutrófilos que monocitos; segundo, los leucocitos neutrófilos pueden migrar, independientemente del pH del tejido, por ejemplo al comienzo de la inflamación hay poco oxigeno, el pH es acido en la zona de inflamación, esto no será obstáculo par que los leucocitos neutrófilos migren a la zona del daño, pero si para que migren los monocitos. El movimiento celular, los leucocitos neutrófilos se mueven más rápido que los monocitos, seguramente por el hecho de que estas últimas son células más grandes y por tanto más lentas. Llegan al tejido y no solamente fagocitan los restos celulares, 
además comienzan a producir factores de crecimiento (es por eso que la célula tiene ese aspecto) esta adaptada para fagocitar y generando proteínas nuevas. Estos factores de crecimiento van a estimular la proliferación de los vasos sanguíneos que están en la zona periférica del daño (estos FC actúan sobre esos vasos). Primero actúan como factores de crecimiento y además como factores quimiotacticos, por que los vasos sanguíneos tienen que proliferar hacia la zona del daño y no en el sentido opuesto, no indiscriminadamente, se dirigen las células endoteliales hacia la zona del daño y estos vasos sanguíneos proliferan y forman una nueva red de irrigación en la zona que estaba dañada, una vez que se forma esta nueva red, comienza a cambiar el pH y comienza a haber mas oxigeno y mas nutrientes (mas de todo), comienzan a proliferar ahora los fibroblastos. Los nuevos vasos sanguíneos que están proliferando, también producen sus propios factores de crecimiento y se estimulan las células a sí mismas, al igual que los fibroblastos que cuando comienzan a proliferar también generan factores de crecimiento que van a estimular a célula endotelial y a los mismos fibroblastos. Se forma una tremenda trama de vasos sanguíneos nuevos en la zona dañada y hay millones de fibroblastos y queda por ejemplo macrófago en el tejido, este tejido constituido por los nuevos vasos en el proceso de angiogénesis que es la denominación de la proliferación de los vasos sanguíneos, la angiogénesis, mas los fibroblastos mas los macrófagos, pasan a constituir este tejido que va a reparar y regenerar la zona dañada que se denomina tejido granulatorio. Los fibroblastos van a comenzar a depositar colágeno en la zona dañada, este colágeno, posteriormente es remodelado por enzimas que producen lipofibroblastos, colagenazas que comienzan a disminuir el colágeno que quedo en el tejido, de la misma manera disminuyen la cantidad de los vasos sanguíneos, por que ya no es necesario tener tanta irrigación, ya no hay tanta célula proliferando por tanto disminuyen notablemente la cantidad de vasos sanguíneos que hay en la zona. De esta manera tenemos un tejido que es una cicatriz de colágeno la que va a variar dependiendo del tejido que se daño. Los macrófagos mueren lentamente por apoptosis en el tejido. Tenemos la epidermis en que las células están en continua proliferación celular.
Si vamos ahora al tejido cardiaco, una persona tuvo un infarto, por ende, una interrupción del riego sanguíneo en una arteria coronaria , se muere cierta cantidad de tejido, comienza la necrosis, se produce la inflamación, se reemplaza el tejido cardiaco de la célula dañada por colágeno, ahora tenemos una cicatriz de colágeno donde antes teníamos células cardiacas, he impedirá la actividad contráctil por que este tejido no tiene capacidad de proliferación, por eso ahora se están utilizando células madres, para tratar de introducirlas desde el momento del infarto, por que estas tienen la capacidad de diferenciarse dependiendo del tejido en que se encuentren, por ej: si las ponemos en el hígado se diferenciaran en hepatocitos, etc., así de esta manera el corazón no quedaría tan dañado producto del infarto, en que todas las células afectadas van a ser reemplazadas por miofibrillas que no tienen capacidad de contractibilidad, lo mismo ocurre con las células del tejido nervioso, las neuronas. El hígado es un caso aparte por que esta fuera de lo que se denomina ciclo celular, fase G cero, al igual que la neurona y la célula cardiaca, la diferencia con estas ultimas es que los hepatocitos pueden volver al ciclo celular, en el caso que sea necesario ya sea por daño de alcohol, fármacos, etc., el hepatocito puede ser reemplazaos por hepatocitos que tienen la misma funcionalidad que los anteriores, esto se dará siempre y cuando el daño no exceda la capacidad de regeneración de estas células, si el daño es muy grande y se daña la estructura del órgano, por mucho que los hepatocitos se dividan, va a predominar la cicatrización por sobre la regeneración (regeneración se denomina cuando el tejido queda exactamente igual como estaba antes o mas o menos parecido, cicatrización o reparación es reemplazo por colágeno). Una persona que se toma 10 cajas de paracetamol tendrá un daño hepático de mas del 70% por tanto tendremos una cirrosis en el hígado y una insuficiencia hepática.
Los factores de crecimientos mas importantes son dos citoquinas denominadas IL-1 y TNF (factor de necrosis tumoral) estas dominan prácticamente todo el proceso inflamatorio desde su inicio hasta su final, tiene una serie de efectos, actúan a nivel central y producen la fiebre (SNC), hacen que se libere calor al medio ambiente por que hay vasoconstricción periférica por tanto la persona comienza a tener fiebre, aumenta el sueño, disminuye el apetito, aumenta la adherencia de los leucocitos, también aumentan las prostaglandinas y los efectos anticoagulantes , aumentan la producción de otras citoquinas y todo lo que vemos en la imagen. Como han sido las más estudiadas son las que más efectos se les conocen. Hay otra cosa que se denomina proteínas de fase aguda, cuando hay inflamación aguda, aumentan su producción, ejem: la proteína que se denomina proteína C reactiva por ejemplo si una persona tiene fiebre o dolor, se sospecha que hay un proceso inflamatoria, se hace un recuento celular (hemograma), entonces tendrá un aumento de glóbulos blancos, si hay un mayor numero de polimorfos nucleares es infección bacterial, un mayor numero de linfocitos y monocitos es una infección viral, no siempre se vera la inflamación.
¿Cómo ocurre la angiogénesis?, las células van perdiendo sus medios de unión, se van dividiendo, proliferando y van además migrando. Como van perdiendo sus medios de unión generalmente se va interrumpiendo la membrana basal para que la célula pueda movilizarse y el vaso pueda crecer en la dirección que vemos en la imagen. Generalmente en el tejido granulatorio, hay zonas con pequeñas hemorragias (los vasos más débiles).
Acá tenemos un resumen de algunos factores de crecimiento, como por ejemplo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento derivado de los fibroblastos (D-FGF), etc. Todos estos factores de crecimiento, pueden generar angiogénesis, quimiotaxis (de monocitos, fibroblastos o células endoteliales), proliferación (de fibroblastos y células endoteliales), síntesis de colágeno, producción de colagenaza. (ver el cuadro).
Si nosotros tenemos un desbalance de estos factores de crecimiento y de la producción de colagenaza, vamos a sufrir lo que se denomina: un queloide, es decir una cicatriz mas exagerada de lo que se necesitaba (lo que vemos en la imagen es el hombro de una persona). Si lo observamos al microscopio, observaremos gran cantidad de colágeno acumulado bajo el epitelio.
Acá vemos:-
Inflamación: 1 a 3 días -
tejido granulatorio: desde el 3er día hasta aprox. el décimo día y desaparece. -
colágeno y contracción del colágeno: hasta el día 30
Es decir que un proceso inflamatorio agudo va a durar 30 días, hasta que este completamente finalizado (hasta el tercer día no sentimos nada).
En Resumen
Tenemos una lesión que es la necrosis, causada por X causa y se produce una inflamación aguda, van a existir en el tejido dañado, células con capacidad de proliferación y células sin capacidad de proliferación, en el primero podremos tener regeneración, en el segundo tendremos curación por reparación o cicatrización, formación de cicatriz con lo cual tenemos la perdida de la función, por ejemplo, no es lo mismo que vayamos al cirujano por alguna molestia en nuestra piel (retirara lo dañado y nuestro tejido se regenerara y volverá a su normal funcionamiento), a que se nos caiga un acido en la piel (en la que abra destrucción de la dermis, abra regeneración, pero también abra una cicatriz con perdida de la función ). También podemos tener un absceso, podemos tener un agente que sea persistente (imaginemos un acido clorhídrico o el bacilo de la tuberculosis, puede existir deficiencia en proteínas de adhesión, deficiencia de integrinas en leucocitos neutrófilos o deficiencia en la activación de esas proteínas, el leucocito puede tener deficiencia de aminoperoxidasa etc.) cuando el organismo no se puede eliminar por completo o cuando tenemos por ejemplo una ulcera gástrica, tenemos una inflamación crónica. En una inflamación crónica vamos a ver una suma de muchas inflamaciones agudas (si hablamos de un humano), si la observamos a ver una inflamación aguda en distintas etapas del proceso (no es standar), vamos a tener zonas de cicatrización, zonas en que hay edemas, zonas en las que hay muchos leucocitos neutrófilos, otras en la que hay muchos macrófagos, una suma de todos los procesos ¿por que?, porque una comenzó primero, otra comenzó después y todas siguen avanzando en distinto nivel.
Acá tenemos el caso de la ulcera, si la examinamos en profundidad desde la cavidad del estomago o del esófago hacia abajo, vamos a tener en la zona superficial un exudado inflamatorio agudo, lo que significa que habrán leucocitos neutrófilos, edema y fibrina (que proviene del fibrinógeno), mas abajo encontraremos tejido granulatorio con alta angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), mas abajo tendremos tejido granulatorio con alta cantidad de colágeno y mas abajo tendremos una cicatriz fibrosa con alto contenido de colágeno (la primera inflamación). El órgano comienza a perder estructura, por que la cantidad de colágeno cada vez es mayor y comienza a deformarse y comienza a recogerse, esto puede durar meses o años.
Finalmente el mayor ejemplo de inflamación crónica, es el que se denomina inflamación granulomatosa que es una inflamación crónica. Ejemplo: los organismos que no pueden ser destruidos, como el bacilo de la tuberculosis, los cuerpos extraños (un pedazo de vidrio, de metal, el talco, una prótesis mamaria). El organismo va a responder con una inflamación granulomatosa o la formación de un granuloma, la diferencia está en que el granuloma puede comenzar como inflamación y terminar como granuloma como en el bacilo de la tuberculosis, o metal contaminado con bacterias producirán inflamación o un aposito quirúrgico mamario que esta estéril no va a provocar una inflamación aguda como la que produce el bacilo de la tuberculosis, solo va a provocar una reacción granulomatosa, la que ira acompañada al final de una cicatriz de colágeno, que va a rodear la zona o el cuerpo extraño. La imagen corresponde al bacilo de la tuberculosis, constituido por una zona de necrosis central que tiene bacilos vivos y muertos, una corona de macrófagos, una corona de linfocitos, una corona de fibroblastos y colágeno. Esto hace que el microorganismo o cuerpo extraño (como una bala) quede aislado del sistema inmune. Las células mas características de un granuloma son las denominas células gigantes del cuerpo extraño que corresponde a la fusión de macrófagos (20-50, etc.)
Cuando el granuloma no tiene causa conocida, por ejemplo una persona que tiene en su piel una serie de “cototitos” de diferente tamaño, granuloma, se le denomina sarcoidoma, y cuando no se descubre la causa de ello, entonces se habla de una sarcoidosis, que no es otra cosa que la persona tiene granuloma de origen desconocido (por diagnostico de exclusión).
Ejemplo de granuloma, linda la tijera no creen?
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