Hipersensibilidad Inmunológica

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Son reacciones exageradas del organismo, frente a antígenos, es decir, moléculas extrañas al organismo.

Las hipersensibilidades inmunológicas no hacen más que corresponder a un gran cuadro de los trastornos inmunológicos, y estos se pueden resumir en los siguientes:

• 
  
  En primer lugar a las hipersensibilidades (respuesta exagerada)
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  En segundo lugar a los cuadros inmunosupresión o inmunotolerancia (ausencia de respuesta)
• 
  
  En tercer lugar a los denominados autoinmunes (respuesta a antígenos propios)

Las lesiones inmunológicas pueden ser clasificadas en 4 tipos:

I. ALERGIAS: REACCIONES ANAFILÁCTICAS Y ATÓPICAS

II. HIPERSENSIBILIDADES DE TIPO CITOTÓXICO

III. INFLAMACIONES AGUDAS MEDIADAS POR COMPLEJOS INMUNES

IV. HIPERSENSIBILIDADA CELULAR O RETARDADA

Los 3 primeros son de desarrollo agudo, esto quiere decir, que el cuadro de hipersensibilidad aparece a las pocas horas que el individuo ha estado en contacto con el antígeno. En cambio la 4º hipersensibilidad, son procesos que toman días, semanas, incluso meses para presentarse. Otra diferencia que existe en general, es que las hipersensibilidades I,II,III ,son mediadas por anticuerpos (Ig), en cambio la hipersensibilidad tipo IV, su mecanismo principal no es humoral , sino celular, por lo tanto esta mediado por células .

Estos 4 cuadros, corresponden a mecanismos patogénicos, no son enfermedades, de tal manera que los cuadros de hipersensibilidad que se expresan son por la mezcla de uno o más de estos mecanismos. Todos ellos corresponden a forma exagerada de la respuesta inmune y por lo tanto en su generación, están implicados los mismos mecanismos, en el desarrollo de la respuesta inmune. En otras palabras el daño que se produce en estos procesos, siempre corresponde a la respuesta inmunológica secundaria, es decir, solo después que ha ocurrido la presentación al antígeno. Por lo tanto solo ocurre después de la sensibilización, no al primer contacto.

Del desarrollo de cualquier tipo de hipersensibilidad se van a desarrollar los tipos celulares característicos de la respuesta inmune.

Hipersensibilidad tipo I

En un principio las alergias eran confundidas con efectos tóxicos de alimentos como la leche y no se conocía su mecanismo. Richie comenzó a estudiar las medusas de mar, las cuales producían reacciones de urticaria en la piel, mas fiebre e incluso la muerte del individuo. En su estudio determino la dosis toxica , y como conclusión determino que debían pasar varios días para que estos ejercieran su efecto, estos estudios los hizo en perros a los cuales les administro extractos , los cuales una vez inyectados no murieron sino al 4º o 5º día de haber sido inyectados, sin embargo ellos conservaron a los perros a los cuales se les había administrado un dosis menor a la letal .Cuando estos perros fueron nuevamente inyectados con este extracto , ocurrió un hecho inesperado, los perros que se habían recuperado, murieron a los pocos minutos de haber sido inyectado una segunda muestra de extracto muy pequeña , se utilizo 0.1 ml con glicerina, en la primera inoculación, se dejo pasar unos días, hasta que el perro se recuperara y luego se le administro una segunda dosis de la misma cantidad y a los pocos segundos el animal se encontraba extremadamente enfermo con un distrés respiratorio y con dolor, al mismo tiempo que tenia vómitos y diarrea, muriendo aproximadamente a las 35 minutos, esto es un shock anafiláctico, es una de las formas mas graves de hipersensibilidad.

El antígeno colocado al día 0, n lapsus de tiempo, primer contacto con antígeno, segundo contacto con antígeno, se produce la muerte.

Se hizo un experimento en el cual utilizaron un baño, en un medio conocido como ringer, medio isotónico y colocaron tejido de cobayo a una temperatura de 37ºC, colocaron 2 terminales eléctricas. Se utiliza útero de cobayo sensibilizado con suero de caballo, por lo tanto , el útero es comparable a cuando los perros recibían la primera dosis, se deseca el útero, se coloca en el medio, se conecta las terminales eléctricas, se agrega varias soluciones, primero se agrega suero de oveja, sin obtener resultado, luego suero de gato , el mismo resultado, luego se cambia el medio y tampoco ocurre nada, luego se coloca el antígeno(suero de caballo) 4 veces diluido , y se puede observar una cambio en la polarización y una visible contracción del útero, en resumen se pudo comprobar que el útero solo se contrae con la adición del antígeno con el cual fue sensibilizado.

Lo que ocurre a la primera exposición al antígeno es la formación de anticuerpos contra este antígeno, estos anticuerpos son del tipo IgE (reaginas), las cuales al entrar en circulación se unen a mastocitos y células cebadas. En primer lugar se reconocen productos de la fase aguda y de la fase tardía , o sea, mediadores que se encuentran preformados y otros que necesitan ser generados y que por lo tanto tienen un retardo en el tiempo, dentro de los de fase aguda esta la histamina, cuya acción (receptores H1 Y H2 es la contracción de la musculatura lisa bronquial, gastrointestinal y urinal, y la contracciones de células endoteliales. Los receptores H2 en cambio provocan relajación de musculatura lisa. Los receptores H1 y H2 son importantes a nivel vascular, los H1 producen contracción de células endoteliales, si la célula endotelial se contrae, aumenta la permeabilidad, se contrae la célula, dejando espacio entre célula y célula dejando pasar liquido hacia el espacio intersticial, produciendo edemas, esto está relacionado con la vasodilatación arteriolar. Al haber vasodilatación, el vaso sanguíneo aumenta de tamaño y el volumen sanguíneo, es el mismo pero la presión disminuye (hipotensión) produciéndose la muerte por un paro cardio-respiratorio, ya que el corazón es incapaz en esas condiciones de movilizar la sangre en el organismo.

La célula cebada aparte de histamina también presenta otros productos como heparina, que tiene un efecto similar a histamina, produce una enzima que tiene derivados del complemento, con propiedades quimiotactantes del complemento. Entre los productos de las reacciones de la fase tardía encontramos los leucotrienos, las prostaglandinas, que tienen una actividad muy similar a la histamina, se agregan actividades quimiotácticas, en general, permiten el funcionamiento de histamina. La importancia es que ocurren desfasadas en el tiempo con respecto a histamina, alargan el tiempo y lo segundo son más potentes que la histamina.

El factor activador de plaquetas (PAF), que además de inducir la infiltración de eosinófilos cuya es una célula característica de los procesos alérgicos, la contracciones de musculatura lisa y liberación de histamina.

La IL-5 en células cebadas, es un mediador de la síntesis de IgE (linfocitos b), a su vez estas citoquinas tienen la capacidad de inducir la infiltración de eosinófilos, neutrófilos y monocitos.

Día cero animal recibe el antígeno (suero de caballo) , pasan los días (1,2,3,4,etc.) en este lapso ocurre la producciones de anticuerpos (IgE), la cual tiene una alta afinidad por mastocitos (presentan receptores para IgE ), después que la célula ha sido sensibilizada, la IgE está en circulación, se ha unido a los mastilcitos y este es un periodo silente, en el cual no hay manifestación en el animal, después viene la reaccione desencadenante (segundo contacto con el antígeno), el cual se va a unir de manera bivalente, es decir, el antígenos se une a 2 moléculas de IgE lo que provoca la degranulación de las células cebadas, provocando la liberación de productos preformados e induciendo la producción de los productos que necesita .

La alergia, es un proceso que puede ser sistémico o generalizado, localizado o tópico. La forma sistémica de alergia es la más grave y es la anafilaxis (lo contrario a la vida). La forma tópica o localizada, son las llamadas atopías, mucho más frecuentes, están estrictamente relacionadas con las mejoras en los estándares de vida (no hay contacto directo con antígenos). La anafilaxia producida por fármacos (antisuero), picaduras de insecto, son ejemplos que pueden producir shock anafiláctico. El antígeno que produce alergia se llama ALERGENO.

El asma bronquial es una forma tópica de alergia, que afecta las vías respiratorias superiores, el angioedema laríngeo, es una dilatación de la laringe y aunque sea una alergia tópica puede producir la muerte por asfixia. Los antígenos para este tipo de reacciones son los ácaros del polvo, alergias alimentarias, al huevo, plátano, pescado y mariscos, a antibióticos, al látex etc.

Una sobredosis de antígenos, provoca la manifestación de la alergia, por lo tanto la hipersensibilidad se va a manifestar siempre que haya manifestación genética predisponente, si no existe no se expresa. En un individuo sensibilizado, esto ocurre en la niñez, puede ser el contacto con poas, ácaros, determinadas plantas, etc. Y pueden llevar a la sensibilización de la vía aérea superior del individuo, también se puede sensibilizar a nivel cutáneo, gastrointestinal. A nivel del bronquio-bronquíolo, el contacto con el alergeno se produce a nivel de la mucosa , esto quiere decir, que en el individuo ya sensibilizado, al entrar en contacto con el antígeno, la célula cebada de la mucosa, reconoce al antígeno mediantes sus receptores y mediante la IgE y se degranula, la liberación de histamina y de los otros mediadores va a provocar la separación de las células del epitelio de la mucosa, al separarse el epitelio se favorece la entrada del antígeno, al mismo tiempo, la célula mucosa de bronquio y bronquiolo secreta en forma exacerbada mucus y forman verdaderos tapones mucosos que obstruyen el aire. Paralelamente las terminaciones vagales aferentes que son las que le da los subproductos de la célula cebada lo que va a provocar rápidos cambios vasculares, provoca aumento de la permeabilidad y por lo tanto edema. Como resultado de la estimulación vagal se produce, una estimulación vagal eferente, que provoca una contracción de la musculatura lisa bronquial.

En la fase retardada que ocurra días después, es que en primer lugar la producción de mucus ha aumentado , por otro lado los eosinófilos comienzan a secretear una gran cantidad de productos propios como proteína principal básica y el factor catiónico de eosinófilo, que son 2 factores que producen directamente daño en la célula, como resultado se dañan la barrera, se rompe la membrana basal y se produce el libre transito de células inflamatorias , se aumenta la producción de citoquinas, leucocitos, eosinófilos. En un paciente con asma crónico encontraremos también linfocitos y células inflamatorias.

Las células que se encuentran en mayor proporción en muestras mucosas de alergias son los eosinófilos.

La hiperemia, como el nombre lo dice es el aumento de los glóbulos rojos en un territorio dado de tejido, si es en la piel esta se vera roja.

Hipersensibilidad tipo II

Las hipersensibilidades de tipo 2 ya no están mediadas por IgE, si no que por otras inmunoglobulinas las IgG e IgM, estas activan complemento, y el daño esta dado por la activación de este.

Hay 3 vías de producción de daño

1. 
   
   Daño causado por complemento (enfermedades inmuno hematológicas )
2. 
   
   Mediado por células citotóxicas que son dependientes de anticuerpos e inmunoglobulinas (reconocimiento de células extrañas )
3. 
   
   Bloqueo producido por autoanticuerpos, que impiden la manifestación de una función celular.(no provocan muerte celular , no activan complemento , ni células citotóxicas , es decir son enfermedades autoinmune, ejemplo, miastenia gravis)

Estas serán las patologías que analizaremos en este tipo de hipersensibilidad:

Enfermedades inmunohematológicas:

1.- Las anemias hemolíticas autoinmunes, es decir, la destrucción de glóbulos rojos por la producción de autoanticuerpos, el propio individuo produce anticuerpos contra sus glóbulos rojos.

2.- Las agranulocitosis autoinmunes, donde, los agranulocitos son destruidos de nuevo de forma autoinmune.

3.- Las trombocitopenias autoinmunes, hay una disminución de trombocitos o plaquetas, también de forma autoinmune (autoanticuerpos contra las plaquetas).

4.- Púrpura autoinmune, es la producción de autoanticuerpos contra las células endoteliales de los vasos sanguíneos, microvasos que producen pequeñas hemorragias, nuevamente de tipo autoinmunitario.

También en la Hipersensibilidad tipo II se destacan:

Enfermedad de Graves, en la cual se producen anticuerpos contra la tiroides, estos anticuerpos imitan la producción de hormonas tirotróficas, el autoanticuerpo reconoce el receptor de la hormona, de tal manera que actúan como estimulantes de la tiroides y producen hipertiroidismo, en este caso la función no es destruida ni bloqueada, es estimulada y provoca una tiroides autoinmune por hiperfunción tiroidea.

Eritroblastosis fetal, incompatibilidad del grupo sanguíneo, esto es cuando la madre es Rh(-) y el hijo es Rh(+), es decir que expresa el antígeno D que sensibiliza a la madre. Durante el primer embarazo no ocurre generalmente ningún problema, la complicación es, en el segundo embarazo. Durante la etapa de gestación hacia los últimos meses, producto del contacto placentario, que en el fondo permite la sensibilización materna al antígeno D, es decir, el antígeno presente en el feto, se producirán anticuerpos contra este antígeno. De esta manera, en el segundo embarazo la madre ya tiene anticuerpos anti-D, y si de nuevo aparece la misma diferencia antigénica, es decir el hijo Rh(+)y la madre Rh(-), los anticuerpos van a destruir los glóbulos rojos del feto. Como consecuencia, se produce Eritropoyesis extramedular, fiebre hepática y en los huesos planos se exacerba la producción de glóbulos rojos, para compensar la destrucción. De hecho, estos huesos se engruesan, estos niños nacen con el hueso de la calota cerebral (bóveda craneal) bastante desarrollado, con un hígado muy desarrollado ya que hay activa producción de glóbulos rojos, pero al mismo tiempo debido, a la alta destrucción de glóbulos rojos, aumenta la bilirrubina libre y hay intoxicación por bilirrubina, la cual afecta al tejido cerebral, aquí no hay daño metabólico simplemente, estos niños tienen un daño cerebral importante, por lo tanto, hay que buscar formas de desensibilización de la madre.

Incompatibilidad del grupo sanguíneo, también se clasifica dentro de este tipo de hipersensibilidades, estos suceden en los adultos cuando son transfundidos erróneamente con un grupo sanguíneo que no lo corresponde. Esta situación es poco común, hoy en día, debido a la eficiente pesquisa de grupos sanguíneos.

Miastenia Graves, ya habíamos visto esta enfermedad, donde se producen autoanticuerpos contra mediadores de la estimulación sicomotora.

Enfermedad de Pénfigo, analizaremos rápidamente el Pénfigo vulgar, para tener una visión más clara. Esta es una lesión ampollar, que se da en varias partes del cuerpo, preferentemente en las extremidades. Estas ampollas comienzan a solevantarse, e incluso si la persona no tiene cuidado puede llegar a sacarse grandes extensiones de epidermis, es una enfermedad gravísima, que conduce a la muerte debido a que la piel se encuentra desprotegida totalmente.

Esta forma ampollar puede observarse en la figura siguiente, en la imagen superior derecha se observa una ampolla, y si se fijan bien una ampolla es un edema, que separa exactamente la epidermis de la dermis que es fibrosa.

En la imagen derecha, se puede ver la dermis con un extenso infiltrado de células, incluso se pueden identificar los núcleos redondos que corresponden a eosinófilos, la gran mayoría son células inflamatorias que están produciendo daño, hay activación del complemento y aceleración de la producción de anticuerpos que van a provocar daño en la membrana basal y la última imagen corresponde a inmunofluorescencia (IF), la reacción positiva es amarilla utilizando anticuerpos anti-inmunoglobulina humana marcados con fluorescencia y se puede observar al microscopio donde ocurre la reacción, y se tiñe completamente la membrana basal, esta imagen es una zona no lesionada, que en una etapa posterior va a producir lo mismo que se observa en la primera imagen, la separación del tejido epidérmico de la dermis,

La última imagen, a pesar de ser una zona no lesionada, ya hay depósito de inmunoglobulinas, que van a activar el complemento y habrá un futuro daño. Hay 2 proteínas BP, el nombre debido al lugar donde fueron descubiertas, son las proteínas 220 y 180, proteínas normales en todos nosotros, son proteínas de anclaje que permite que el tejido epidérmico descanse sobre la membrana basal, de tal manera de mantener la firmeza y resistencia a la fricción de la piel.

En los pacientes con Pénfigo buloso se generan anticuerpos contra estas proteínas las atacan activando complemento, ahora como bien ocurre en todo el organismo hay daño sistémico, el daño es a lo largo de toda la superficie.

Volvamos a la enfermedad cuando se toma una ampolla con un pinza se puede seguir sacando epidermis en todas las zonas ampollares, esto es muy fácil en una extensa zona dañada, incluso se puede llegar a desnudar un brazo completo, obviamente aquí no hay barrera de protección, hay pérdidas de proteínas, el tejido está en contacto directo con el ambiente bacterial, hay un enorme desbalance de tipo físico. Por suerte esta es una enfermedad rara en el mundo. Es así, como existe una tribu en las amazonas, muy conocida por los dermatólogos por desarrollar una piel ampollar, esta patología solo se da en ese lugar, y no en tribus vecinas porque territorialmente están muy encerrados, no forman matrimonios ni tienen parejas con las tribus aledañas. También, aquí en Chile hay un grupo de pacientes con Pénfigo buloso.

Hipersensibilidad tipo III

Nuevamente el principal agente es de tipo humoral, inmunoglobulinas IgG e IgM, que activan complemento y desarrollan el mecanismo patogénico ya descrito.

Los complejos inmunes están formados por la unión del antígeno al anticuerpo, y estos son los que producen daño, la unión antígeno-anticuerpo forma un complejo molecular que tiene dos posibilidades de provocar daño: se va a depositar en la pared de los vasos sanguíneos y va circular, ó, la otra opción es quedarse en el sitio de entrada al vaso sanguíneo. Que opción suceda, dependerá de la cantidad de antígeno y anticuerpo presente.

Complejos Inmunes.

• 
  
  En exceso de anticuerpos, hay precipitación del complejo en el sitio de entrada. Ej.: en la piel.
• 
  
  En exceso de antígenos, la precipitación o atrape es, en sitios de filtración del organismo, el lugar más característico es el glomérulo renal. En este caso la formación de complejo es más soluble, lo que le permite circular a través del torrente sanguíneo y llegar hasta el riñón.

Ahora veamos una situación puntual, cuando un niño tiene una infección masiva en el tórax y se da generalmente en estratos sociales bajos, donde hay hacinamiento y condiciones insalubres, este niño es conducido rápidamente al hospital más cercano, se trata con antibióticos, y aparentemente hay mejoría, sin embargo, a las pocas semanas después, el niño comienza a desarrollar lesiones renales. Sucede que cuando el antígeno entro en el organismo, sensibiliza al sistema inmunológico y este responde formando anticuerpos, esta producción de anticuerpos es lenta, toma tiempo, incluso el niño ya se ha recuperado de la infección cutánea, entones cuando los niveles de anticuerpos son bastante importantes para atrapar al antígeno, ese atrape va a ocurrir a nivel renal.

Lo anterior es lo que se denomina como enfermedad del suero, esto ocurre en el sitio de entrada afectando por ejemplo a las vías respiratorias, el antígeno no esta en grandes cantidades pero el organismo responde con una gran cantidad de anticuerpos y estos tratan de frenar al antígeno y por eso provocan lesiones en la piel o en la mucosa respiratoria, este daño local se ha denominado Fenómeno de Arthus, el mecanismo es el mismo, sin embargo la forma en que se generan los complejos inmunes es distinta. Entonces se debe tener claro que el fenómeno de Arthus es local, y si el daño avanza o vuelve a tener contacto con el antígeno se transforma en sistémico, puede circular, y se determina la enfermedad del suero.

El mecanismo del daño se puede resumir como una Lesión inflamatoria necrótica hemorrágica. ¿Qué nos dice esta denominación? Hemorrágica porque afecta la pared del vaso sanguíneo y necrótica porque hay daño en él.

¿Cómo ocurre este daño? Tenemos 3 vías simultáneas de activación, la primera es vía complemento que produce factores quimiotácticos, los fragmentos C3b y C5b, que induce la llegada o infiltración (es lo mismo) de neutrófilos, los cuales al llegar al sitio del daño fagocitan al complejo inmune, al mismo tiempo, el mismo neutrófilo debido a la magnitud del daño termina liberando enzimas lisosomales en este sitio, aumentando el daño y fomentando la necrosis. Por otro lado, la activación del complemento también genera anafilotoxinas, por las fracciones C3a y C5a, estos inducen procesos semejantes a los que observamos en las anafilaxis o atopías ( recordar hipersensibilidad tipo I), se activan a las células cebadas que liberan histamina, que provoca vasodilatación, de manera simultánea se produce en el sitio del daño agregación plaquetaria y formación de microtomas, es decir un mayor daño en los vasos sanguíneos, además se presenta isquemia lo que indica que ya hay necrosis en el tejido, paralelamente la cascada de coagulación que habíamos nombrado liberan cininas que provocan vasodilatación y edema. Y es así, como todo en su conjunto favorecen a la lesión, que es una lesión de tipo inflamatoria necrótica hemorrágica, que afecta a los vasos sanguíneos, ya sean estos sistémicos o locales, según sea la forma del daño desarrollada, va a ser Enfermedad del Suero o Fenómeno de Arthus.

¿Hay alguna célula implicada en el daño, y si la hay cuál es? Sí, la célula implicada es el neutrófilo. Es una típica lesión mediada por neutrófilos, no obstante, el agente desencadenante siguen siendo los anticuerpos, es la respuesta inmune humoral, los neutrófilos actúan secundariamente al daño.

También a medida que el daño avance y se repita, se van a encontrar macrófagos y linfocitos, así en una nueva lesión se encontraran neutrófilos, macrófagos y linfocitos involucrados.

Este corresponde a un cuadro resumen de las enfermedades clasificadas en esta hipersensibilidad.

Esto no es solo teoría, hay muchas evidencias reales. Analizaremos un estudio sobre la enfermedad del suero. Se trata de conejos que se les inyecto suero de bovino. Si imaginariamente graficamos en el eje x los días del experimento desde el 0 hasta el 20, y el eje y el % de albúmina detectada en sangre y 3 curvas más importantes que alcanzan su peak y luego descienden, siendo una curva la cantidad de albúmina detectada en suero (el antígeno), la segunda sería la cantidad de anticuerpos (o inmunoglobulinas) en sangre y por último, una curva que representando el nivel de daño glomerular (glomerulonefritis).

1. Comenzamos a analizar la curva del suero, (cuando se inyecta el suero de bovino al conejo) esta aumenta progresivamente, alcanza su peak y muestra un decaimiento hacia el día 13, para desaparecer completamente de la circulación.

2. Luego nos fijamos en la curva del número de anticuerpos circulantes, en donde hay pequeña cantidad que se comienza a secretar desde el día 6, para luego decaer también hacia el día 13 y desaparecer. Hasta aquí todo está muy bien ya no hay ni antígenos ni anticuerpos.

3. Pero todavía nos queda una curva, que es la de glomerulonefritis, cuando las curvas de, anticuerpos y antígenos van desapareciendo esta curva va ascendiendo (cerca del día 8) y alcanza su máximo, justamente en el día 13, donde antígenos y anticuerpos han desaparecido, solo días después comienza a decaer, lo extraño es que en los animales solo comienzan a detectarse una cantidad de anticuerpos libres en el máximo de esta curva.

4. ¿Qué justifica este experimento?

5. En el día 13, no hay antígenos ni anticuerpos libres, pues están todos formando complejos, los cuales se unen al glomérulo y producen el daño, luego de esto se secretan anticuerpos por las células plasmáticas, estos son los que son detectados como libres, y finalmente, dichos anticuerpos destruyen a los complejos inmunes y decae la enfermedad, los animales se alivian porque la glomerulonefritis decae.

Pero, ¿por qué hay gran cantidad de anticuerpos, cuando ya está decayendo la enfermedad? Porque ya no hay más antígeno.

Probablemente cerca del día 2 ya hay producción de anticuerpos y esto aumenta hacia los días siguientes, pero no es posible detectarlos porque están atrapados, formando complejos. En esta etapa todo el antígeno ya quedo atrapado y por lo tanto, ya se hacen evidentes los anticuerpos hacia el final de la enfermedad.

Enfermedades clasificadas en este tipo de hipersensibilidad:

§ Artritis reumatoide.

§ Glomerulonefritis post-estreptocócicas.

§ Glomerulonefritis rápidamente progresivas.

§ Lupus eritematoso sistémico.

§ Miocarditis reumática.

§ Otras enfermedades del mesénquima

§ Neumonitis aguda.

Hay 2 ejemplos glomerulonefritis (GMN) y GNF autoinmune (formación de complejos in situ), uno experimental y otro humano.

En el caso de la muestra humana corresponde a glomerulonefritis post-estreptocócica, que tiene una forma característica, esta se produce en niños con erisipelas cutáneas, que tratados con antibióticos quedan muy bien, lamentablemente hay un pequeño %, que a las semanas después comienzan a presentar daño glomerular renal, (esto es similar al ejemplo del profe cuando introdujo la enfermedad del suero). Como ya hemos dicho anteriormente la mayoría responde muy bien al tratamiento con antibióticos, antiinflamatorios, etc. Pero hay un subgrupo que presentan lesiones tan graves que deben ser tratados con diálisis, y en lo casos más graves transplantes de riñón.

Estas imágenes corresponden a inmunofluorescencia, el contorno del capilar esta dibujados por especies de granitos que son depósitos de inmunoglobulinas en el riñón, específicamente en el asa capilar.

La forma grave que presentan los niños con diálisis, ahí vemos que el daño no es solo en una asa capilar, sino que compromete a toda el asa glomerular, es decir a todos los capilares, es muy grave, entonces, estos son los sitios donde se depositan los complejos inmunes y hay activación del complemento.

¿Cuál es la diferencia entre Enfermedad del Suero y GMN? En la primera se depositan los complejos circulantes y en la segunda, los complejos se forman in situ, es decir en zona de atrape. Aunque realmente esta diferencia no es tal, pues en la enfermedad del suero se produce glomerulonefritis.

Los complejos in situ, en el caso de la GNF es una enfermedad autoinmunitaria, autoanticuerpos contra la membrana basal del riñón, extremadamente grave.

Otro tipo de enfermedades con complejos in situ, es el Lupus.

Ej.: Lupus Eritematoso, de tipo inmunitario, se da en jóvenes

Está también en esta categoría la GMN post-estreptococo que acabos de ver, GMN rápidamente progresiva, que como su nombre lo sugiere es muy grave.

Todas en su conjunto se denominan Enfermedades del Mesénquima, este es un nombre muy antiguo y se les denomino así, por afectar a los vasos sanguíneos del tejido conectivo, produce fibrosis, por eso el nombre de mesenquimatosas.

¿Qué es la inmunofluorescencia (IF)?

Es un procedimiento de laboratorio muy corriente que consiste a groso modo, en un portaobjeto con una muestra de tejido, un corte histológico por Ej. de riñón humano, como ustedes deben saber el tejido presenta antígenos, para nuestro Ej. suponemos como antígenos la inmunoglobulina humana ( IgG o IgM), el ejercicio consiste en poseer anticuerpos anti-Ig, luego puedo hacer una pirámide con un tercer componente que vendría siendo un segundo anticuerpo marcado con un compuesto fluorescente que reconoce al primer anticuerpo, luego con una determinada luz, de longitud de onda especifica, yo puedo hacer que esa fluorescencia emita una señal visible al microscopio y se puede detectar donde se produjo la reacción, ahora también se puede aplicar usando como antígeno C3a- C5a del complemento y se necesitaría en este caso, un anticuerpo contra esa fracción del complemento y se utilizaría también un segundo anticuerpo marcado que reconozca al primer anticuerpo, el marcador puede ser isocianato de fluoresceína. Esto es IF indirecta. También hay IF directa, donde el primer anticuerpo contra el antígeno ya viene marcado.

En la imagen anterior, nos interesa detectar Ig que son las que provocan el daño en el riñón, en este caso la Ig actúa como antígeno, a pesar de ser un anticuerpo. Se trata de pesquisar Inmunoglobulinas humanas que son las responsables del daño.

¿Cuál es la diferencia de IF directa de la indirecta?

La IF directa es más específica, en cambio, IF indirecta es más sensible, es decir, mayor señal visible porque el segundo anticuerpo marcado puede unir a varios anticuerpos primarios e ir construyendo un verdadero paraguas luminoso.

Esta técnica la podemos aplicar en una serie de componentes antigénicos detectados en Lupus, se destacan de este modo proteínas, fosfolípidos en pacientes con Lupus. Y aparecen los famosos: anticuerpos antinucleares, que son bastante frecuentes en las lesiones del Lupus. Los anticuerpos antinucleares o también llamados ANA, pueden dar distintas reacciones dependiendo del daño que provocan:

- Homogéneas, daño al DNA. En la reacción se rellena toda la partícula antigénica es decir el DNA. Estos autoanticuerpos que se producen en el Lupus (enfermedad autoinmune), atacan todo el DNA Terminal.

- Borde: en este caso el antígeno sería proteínas nucleares, las enzimas reguladoras de la transcripción.

- Particulado: el antígeno es RNA.

- Nucleosomales: el antígeno marcado es el nucleolo.

Lo extraño de esta enfermedad, el Lupus, es por qué, se desarrollan anticuerpos que destruyen el núcleo, para ello se necesitarían anticuerpos que primero se unan a la célula y recién ahí pueden unirse al antígeno (núcleo).

Para poder entender esta situación, nosotros debemos pensar en la fragilidad celular, lo que hacen los anticuerpos es aprovecharse de esta fragilidad permanente que pueden tener las células debido a pequeños traumatismos, lesiones varias, daño inflamatorio y como consecuencia toman acceso con las células dañadas y las invaden. Eso es lo que ocurre en la sangre, forman están células que fagocitan núcleo.

Sin embargo, el daño en el riñón es distinto al que ocurre en sangre, la lesión está dirigida por la formación del complejo inmune en el glomérulo, y con este daño a la vez se está produciendo la unión de anticuerpos a las proteínas nucleares, fosfolípidos de membrana, proteínas mitocondriales, etc., lo que se traduce en un daño generalizado en el riñón.

Hipersensibilidad tipo IV

Este tipo de hipersensibilidad probablemente lo presentan muchas niñas de este curso, que sean alérgicas al níquel, material del cual se fabrican lo aros de fantasía, el níquel es muy antigénico. Esta reacción tan conocida corresponde a la Dermatitis por Contacto. Que se produce por contacto directo con el antígeno, pero también, previamente debe haber ruptura o pérdida de la barrera epidémica de tal manera que el níquel pueda entrar en contacto con las células.

¿Por qué se produce la dermatitis por contacto?

Este tipo de Hipersensibilidad tal como lo habíamos visto en la primera clase no es mediado por anticuerpos, en este caso, el daño depende exclusivamente de células.

El daño es producido de la misma forma que se produce la respuesta inmune primaria. Pero al ser una respuesta inmune secundaria el daño es mucho mayor.

Si nos fijamos en el esquema, es la interacción entre el linfocito T (forma característica redonda) y la célula presentadora de antígeno( CPA), ésta última presenta al antígeno unido a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, y además la CPA produce moléculas coactivadoras como la interleuquina 12 la que es esencial para el desarrollo de una

respuesta inmune, porque activa al linfocito T y el linfocito T responde produciendo interleuquina 2, que es la gran inductora de la proliferación de linfocitos T, fue la primera interleuquina que fue descrita y se indico como una potente inductora de la proliferación de linfocitos, de un tipo especial de linfocitos que se han denominado como CD-4+ y TH-1, esta última célula de la respuesta inflamatoria, otras dos tipo de interleuquinas producidas por los linfocitos son: el TNFα y el Interferón γ, que van actuar sobre otras células. Es así, como TNFα facilita la migración de leucocitos, linfocitos principalmente, o monocitos a través de la pared del vaso sanguíneo hacia el sitio en que esta el antígeno, e Interferón γ actúa induciendo la maduración del monocito a macrófago, el resultado es la inducción de la actividad específica del macrófago: la fagocitosis.

Pero hay tipos de lesiones más graves, como por ejemplo: la Tuberculosis. La Tuberculosis es probablemente el mejor ejemplo de lesiones por hipersensibilidad celular.

Ejemplos de la Hipersensibilidad Celular:

§ Dermatitis por contacto.

§ Tuberculosis.

§ Rechazo de transplante.

§ Defensa anti-viral.

§ Reacción anti-tumoral.

El rechazo de transplante se realiza a través de células, mediante monocitos y linfocitos, los linfocitos reconocen como extraño el tejido transplantado, reconociendo actividad extraña de las células endoteliales del transplante.

¿En un rechazo de transplante cuántas anemias se producen en la persona transplantada? Se producen 2 estados anémicos, el primero cuando es instalado el órgano, obviamente viene un periodo donde el órgano debe recuperarse, y se debe espera que funcione, ningún órgano transplantado funciona de inmediato, y si es rechazado se producirá un segundo estado anémico, donde viene la destrucción del órgano. ¿Y por qué anemia?, Precisamente porque lo primero que detecta el huésped del transplante son las células endoteliales, y son estas las primeras en morir en este tejido extraño. Los anticuerpos también juegan un rol importante pero es minoritario.

La defensa antiviral es preferentemente de células, también en la reacción antitumoral. Aunque lamentablemente los tumores logran escapar del control del sistema inmunológico, aunque se sabe que hay una respuesta antitumoral de tipo inmune, ésta es mediada por células. Justamente la inmunosupresión clínica, que se debe hacer para favorecer la respuesta al transplante, favorece el desarrollo de ciertos tumores, entonces es un ejemplo para demostrar que existe una respuesta inmune antitumoral.

Tuberculosis.

Veamos ahora, cuando uno hace un corte histológico de la zona afectada, este corte puede ser de cobayo o de un humano, donde se ha inyectado el antígeno denominado PPD, este es el derivado proteico purificado del bacilo de la Tuberculosis, uno inyecta esto en el tejido subcutáneo,y lo que se produce es un intenso infiltrado linfocitario y de hemoglobina(lo que se aprecia en la parte inferior de la imagen siguiente) en todo el tejido, se observa entonces esta invasión, producto de la inoculación del bacilo tuberculoso. Este antígeno tan potente provoca una repuesta de tipo celular. El bacilo de la tuberculosis, es lo más inocuo que hay, en realidad es muy difícil de cultivar porque es tan poco viable que varios factores pueden afectar en su desarrollo, no producen enzimas hidrolíticas por ejemplo que destruyan tejidos, lo que no se puede atribuir a otras bacterias consideradas tan inocentes como la E. coli, tampoco produce agentes tóxicos, entonces, ¿Cómo puede producir tanto daño? Considerando que hoy en día la TBC sigue siendo una enfermedad muy peligrosa, debido a que los antibióticos no logran parar todas las TBC que se producen. El daño se produce por la Hipersensibilidad, somos nosotros los que reaccionamos exageradamente al antígeno como defensa al bacilo, desarrollando una enorme reacción a un antígeno inocuo.

La figura de arriba de esta imagen es de un tubérculo instalado en un pulmón, hay destrucción del tejido pulmonar no se reconocen las cavidades alveolares, se ven esas masas globulares que corresponden a acúmulos de linfocitos, monocitos y finalmente a células multinucleadas, que corresponden a macrófagos que se unen entre sí, formando gigantescas celulas de múltiples núcleos.

Experimentalmente producto de la inoculación de este antígeno se pueden dar dos reacciones:

- Reacción como cobayo: se logra resistir más la enfermedad, aunque el avance es progresivo. Ej., persona de descendencia europea, en contacto más directo con el antígeno.

- Reacción como conejo: ofrecen resistencia muy baja y mueren rápidamente. Ej., las personas de descendencia indígena, porque evolutivamente han estado en menor contacto con el bacilo, más aislados, por la distancia geográfica.

Y la figura izquierda de la imagen anterior corresponde a la reacción de Mantoux:

¿Cómo se explica que un ínfimo porcentaje, de todo el acumulo de células, son especificas para el bacilo, y la gran mayoría sean inespecíficas?

Las citoquinas. La enorme producción de citoquinas es, la que intermedia la llegada de las células y la activación de todo esto, de tal manera que siendo muy pocas las células que reaccionan específicamente con el antígeno, debido a la producción de citoquinas son capaces de atraer a la gran población leucocitaria capaz de reaccionar con el antígeno, esto explica la magnitud del infiltrado celular que se produce y también la magnitud del daño.